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      胚胎絨毛染色體檢測在自然流產人群普及的必要性



       
              中國遺傳學會遺傳咨詢分會在2018年3月16-18日于蘇州在蘇州工業園區會議中心隆重召開,這是中國遺傳學會遺傳咨詢分會一年一度的盛會。本次年會共設置婦產、耳聾、兒科、生殖、ACMG、腫瘤六大專題,眾多全球遺傳咨詢領導者齊聚一堂,相互碰撞出智慧的火花,共同探討我國遺傳咨詢未來的發展方向和服務模式,為我國遺傳咨詢的發展樹立放向標。
       

              生殖分會場上,蘇州市立醫院生殖和遺傳中心主任醫生李紅教授,提出了自然流產后應該進行流產物遺傳學檢測的普篩觀點,并且分享了一些自然流產的臨床案例來說明胚胎絨毛染色體檢測的必要性。
       

              自然流產是指妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g的自然終止者。連續發生3次或3次以上的自然流產者稱為復發性流產(RSA)。發生在12周以前的流產定義為早期流產,妊娠12周至不足28周的流產定義為晚期流產。80%以上的自然流產發生在妊娠12周以內,隨后流產率迅速下降1。

              在人類妊娠中,約70%以自然流產而告終,大部分胚胎在著床后很快就停止發育,僅表現為月經過多或月經延遲,因此通常不被人察覺。最終能活產的大概僅占人類妊娠的30%左右2。

       

      (圖1:妊娠不同階段流產的發生率)

              自然流產的原因包括胚胎染色體異常、母體因素、免疫因素、內分泌因素、感染因素、環境因素等。據統計,約50-70%的自然流產是由胚胎染色體異常所致,并且自然流產發生越早,胚胎染色體異常的比例越高3。胚胎染色體異常的原因可分為遺傳自父母的染色體異常和胚胎自發突變的染色體異常。

              1. 遺傳自父母的染色體異常:在普通人群中,染色體異常的比例約為0.2%;而在復發性流產夫婦中,染色體異常攜帶者約3-8%,常見的有染色體平衡易位、羅伯遜易位、倒位等1。由于這類父母染色體異常只是在染色體結構上發生了改變,但并沒有染色體上遺傳物質的增減,因此這類染色體異常攜帶者本人與常人一樣,沒有智力、外貌、神經系統等方面的差異。但這類染色體異常攜帶者的生殖細胞在減數分裂時可能由于染色體分離錯誤而形成不正常的配子,在與正常人生育時,導致受精卵的遺傳物質出現了增減,如父母中一方是染色體平衡易位攜帶者,可導致胚胎染色體出現部分缺失和部分重復的情況同時存在。因此,胚胎無法正常發育,引起自然流產。

              2. 胚胎自發突變的染色體異常:通常在配子形成或受精卵分裂的過程中發生,大多都是隨機性的,并且以染色體三體居多,如16-三體、22-三體、13-三體等。其他的染色體異常類型為多倍體、X單體 、染色體臂及末端的缺失/重復、嵌合體、單親二倍體等4。雖說胚胎染色體自發突變再發的概率不高,但有典型三體妊娠史者,其三體再發風險會升高,并且三體的發生率也隨著母親年齡的升高而升高。除母親高齡因素外,葉酸代謝障礙、環境污染等都是高危因素。父親的精子問題多為性染色體異常,造成胎兒X染色體數目異常,這也是流產的高發風險。

       

      (圖2:自然流產中染色體異常類型及比例)

              李主任在會上強烈建議,流產后能取到胚胎絨毛的首選流產絨毛的染色體檢測,理由有以下幾點:

              1. 因為只有這個檢測才能幫助明確此次流產是否是胚胎染色體異常導致的。并且有時還可根據流產胚胎的染色體類型,及時發現父母的染色體問題,采取合適的生育方式,避免反復性流產的發生。隨著婚齡以及孕齡的推遲,如果沒有及時發現父母染色體問題,可能會因為多次流產錯過合適的生育時機,給婦女及家庭造成巨大的精神壓力。流產胚胎絨毛染色體檢測結果可根據以下幾種情況來推測是否是父母染色體異常導致的流產。

              a. 胚胎染色體檢測結果染色體部分缺失和部分重復情況同時存在,父母一方可能是平衡易位的攜帶者,父母需進行染色體核型分析,以明確胚胎染色體異常的來源。

              有研究者對436例早期自然流產的樣本用CGH和NGS的方法進行染色體拷貝數變異(CNVs)分析,檢測出胚胎染色體異常的比例為51.6%,其中大多數染色體異常的類型為非整倍體。在436例流產物標本中,染色體片段缺失和片段重復同時存在共發現14例,在對其中12例流產胚胎的父母做核型分析后發現,有2對夫婦其中一方為染色體平衡易位攜帶者5。
       

              染色體平衡易位的患者可以通過自然試孕,結合產前診斷生育健康后代;據統計染色體平衡易位攜帶者自然試孕,其子代活產率為69%,其中26%同夫婦一樣為平衡易位,僅13%流產兒為非整倍體異常,而18%胚胎染色體數目異常與父母染色體無關,包括三體和X性染色體單體,可能為自發突變引起的6。夫婦染色體結構異常雖對本身不造成表型異常,但可以對生育的子代染色體有影響,但這種影響并非絕對性,仍有可能生育正常子代。但患者夫婦可能要經歷多次流產,從備孕到活產所需時間很難確定,反復自然流產造成的宮腔受損等身心傷害。為避免復發性流產,患者夫婦可采用第三代試管嬰兒來獲得健康寶寶。因此,臨床可根據患者意愿給予合適的生育指導。

            b. 流產物檢測結果為近端著絲粒染色體(13、14、15、21和22號染色體)三體型及21號染色體單體型,父母可能是羅伯遜易位的攜帶者,父母也需進行染色體核型分析,以明確胚胎染色體異常的來源。以21三體為例,若夫婦染色體正常,通常這種情況是胚胎自發突變導致的,復發風險<1%,夫婦可嘗試再次懷孕;若夫婦中一方為21、21同源羅伯遜易位,下次妊娠21三體復發風險100%,應勸其絕育;若夫婦中一方為21與其它近端著絲粒染色體(13、14、15、22號)非同源羅伯遜易位,則生育健康下一代的幾率是1/6,可嘗試通過第三代試管嬰兒獲得健康寶寶。否則自然試孕的流產風險太大。


              c. 除了近端著絲粒染色體外的其他染色體三體型、染色體臂或末端的三體或單體、性染色體三體或單體、單親二倍體,通常這類胚胎染色體異常是胚胎自發突變造成的,再次發生的幾率并不高,夫婦只需調整心情,注意營養就可再次備孕。

              2. 每次流產的檢測結果可能為復發性流產的病因提供依據,如每次都是同一種染色體異常但父母血液核型正常,則父母需要再做一次生殖腺細胞的核型分析,以判斷父母是否為生殖腺細胞的嵌合。

              以嵌合型的21三體為例,這類患者有兩個或兩個以上的細胞系,它們是合子后有絲分裂不分離的結果。如果第一次卵裂時發生不分離,就會產生47,+21和45,-21兩種細胞系。而后一種細胞是很難存活的。因此,導致嵌合體的不分離多半發生在以后的某次有絲分裂,而所有嵌合體內都有正常的細胞系。兩個細胞系所占的比例在各組織中并不相同,通常異常細胞百分比在成纖維細胞中比在血細胞中高。有文獻報道,一名患者血細胞中未發現三體細胞,而在成纖維細胞中卻有17%為三體細胞,這說明三體細胞在各種組織中受到選擇壓力不同。嵌合體也可能是21三體的異常合子發生不分離的結果,即一個細胞株失去了一個21號,而返回正常,另一個細胞株仍為21三體。這也是為什么有時做外周血的核型分析結果是正常,而生殖腺細胞的核型分析為嵌合體的原因。

              3. 如果每次流產的胚胎染色體異常并不是都一樣,而是存在多個染色體問題,可查找夫妻雙方是否存在減數分裂相關的基因突變。

              異常染色體結構可能源自于可檢測減數分裂異常的質量控制工廠的細胞檢查機制缺陷。該檢測機制,由蛋白質Mad1, Mad2, Bub1, Bub3, BubR1, 和 Mps1組成。最近的一項研究篩選了解決復制缺陷這個問題的兩個候選基因,aurora kinase B(AURKB)和synaptonemal復合蛋白3(SYCP3)。在AURKB中,研究人員發現了低頻非同義變異,包括多肽鏈中的改變p.A52V, p.I79T, 和p.A294T。另2個被研究的與流產相關的基因是BUB1和MAD2,在一個三體流產的研究中MAD2的作用被明確了。因此紡錘體中的異常會導致非整倍體,在嚴重的情況下會導致不育,比如最近發現的粘連蛋白STAG3突變會導致卵巢早衰7。

              4. 根據檢測結果,明確可能的病因,為下一次懷孕評估風險或對可能的孕婦身體問題及時排查并采取措施。

              在排除胚胎染色體異常后,可對子宮、免疫、內分泌、感染、環境等做進一步的排查,查出問題后對癥治療。


              5. 隨著現代基因檢測技術的進步,新技術、新方法層出不窮被逐漸應用于臨床,檢測費用也在不斷降低,絕大部分普通家庭都可以承受。

              基于以上這些原因,越來越多的專家認為自然流產后進行胚胎絨毛染色體分析對于臨床是非常有必要的,流產胚胎絨毛的檢測不僅能為臨床評估孕婦下一次的流產風險,提供遺傳建議及治療方案,還能在一定程度上減輕流產孕婦緊張焦慮的情緒,有助于下一次的備孕。
       
             

              天昊診斷目前有二款產品可對流產組織進行檢測,分別是染色體非整倍體基因檢測和染色體微缺失微重復突變檢測。

      染色體非整倍體基因檢測

              共設計有170對探針,分布在24條染色體的著絲粒兩側及染色體末端約0Mb,  10Mb, 20Mb處進行探針設計,平均每條染色體覆蓋5-8條。該體系可用于檢測每條染色體靶定區域的拷貝數情況,以及染色體的末端缺失或重復。

      染色體微缺失微重復突變檢測

              共設計有1428對探針,覆蓋了24條染色體的200個核心區域以及核心區域兩側一定范圍區域、所有染色體著絲粒兩側和兩端染色體離末端約0Mb, 10Mb, 20Mb處區域、以及3個突變位點(RBM8A :c.67+32G>C, c.-21delG; FGFR3:c.1138G>A),可對DECIPHER認定的70個綜合征對應區域缺失重復或點突變位點,ISCA數據庫中所有被至少4個先天系統性發育異常以及智力發育遲緩高風險CNV區段覆蓋的區域的缺失重復,以及所有染色體非整倍體及染色體末端缺失重復進行檢測。因此,該體系可用于檢測每條染色體拷貝數情況,以及對染色體的微缺失微重復也能進行檢測。


              染色體核型分析是診斷染色體異常的金標準,它可以檢測出染色體數目異常及大于5Mb的染色體結構異常,但這種技術必須要使用活細胞培養(由于流產組織通常胚胎已停止發育,因此存在無法培訓的情況),操作繁瑣,失敗率高,并且耗時長(約2周左右);其他的檢測技術如SNP芯片、aCGH、二代測序由于價格高昂,不適用于大規模推廣,而像FISH、MLPA又由于通量太低,限制了該技術的應用,與這些技術相比,天昊診斷的染色體非整倍體基因檢測和染色體微缺失微重復突變檢測由于采用的都是高通量連接探針擴增技術(CNVplex®),具有通量高、檢測速度快、準確度高及價格低等優勢,一經上市就受到業界的廣大好評。在上海國際婦女和平婦幼保健院發表的一篇關于CNVplex®用于流產物檢測的文章中提到,CNVplex®對于流產物的檢測結果與aCGH的結果完全一致,因此該技術可作為自然流產后有效的篩查方式8。
       

              此外,該兩種檢測服務能同時對流產組織樣本以及母親基因組DNA進行個體鑒定(STR分析)可排除母血污染,大大提升了結果的準確性。個體鑒定還能對流產組織多倍體及單親二倍體進行檢測,豐富了染色體非整倍體基因檢測及染色體微缺失微重復突變檢測的檢測內容。染色體微缺失微重復突變檢測由于探針設計的密度高,因此檢測的精細度要比染色體非整倍體好。病人可根據自己流產的次數及經濟情況來決定選擇哪種檢測方式。
       
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      參考文獻:
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